研究文章癌症

线粒体代谢重编程控制膀胱癌中免疫原性细胞死亡的诱导和化学疗法的功效

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科学转化医学 2021年年1月6日:
卷13,发行575,eaba6110
DOI:10.1126 / scitranslmed.aba6110
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化学药物的免疫力

丝裂霉素C是一种多年前被发现的化学疗法药物,是膀胱癌和其他肿瘤类型临床治疗的一部分。尽管该药物一直在临床上使用,但尚未完全了解该药物的作用机理,并且与任何癌症疗法一样,只有部分患者对该疗法有反应。通过研究临床前模型,其治疗方案类似于临床上用于治疗膀胱癌的方案,Oresta 等。 证明丝裂霉素C引起肿瘤细胞的代谢改变。这些改变导致线粒体DNA的细胞质释放,引起炎症小体活化并促进免疫原性细胞死亡。

抽象

尽管化学治疗剂已经使用了数十年,但其作用机理,耐药机理和最佳治疗方案仍然难以捉摸。丝裂霉素C(MMC)是非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)的金标准治疗方法。但是,它仅对部分患者有效,这表明除细胞毒性外,其他机制也可参与调解治疗的成功。在这里,我们表明MMC可以促进免疫原性细胞死亡(ICD)和体内肿瘤保护。 MMC诱导的ICD依赖于肿瘤细胞的代谢重编程,以增加氧化磷酸化。这有利于增加线粒体通透性,导致线粒体DNA胞质释放,从而激活炎性小体,促进IL-1β(白介素-1β)分泌,促进树突状细胞成熟。对ICD的抵抗力与线粒体功能障碍有关,后者与呼吸链复合物I的丰度低有关。对患者肿瘤中复合物I的分析表明,线粒体复合物的低丰度与NMIBC患者化疗后的复发率有关。线粒体介导的ICD作为MMC的作用机制的鉴定为优化膀胱癌的治疗提供了机会,并提供了可用于患者分层的治疗功效的潜在标志。

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