研究文章肉毒杆菌

使用基于嵌合毒素的平台将单域抗体传递到神经元中对肉毒中毒的小鼠模型具有治疗作用

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科学转化医学 2021年年1月6日:
卷13,发行575,eaaz4197
DOI:10.1126 / scitranslmed.aaz4197
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用于药物输送的无毒肉毒杆菌

肉毒杆菌中毒是一种以肌肉麻痹为特征的严重且可能致命的疾病。病原体肉毒杆菌神经毒素(BoNT)具有进入运动神经元并阻止神经传递的能力。在两项独立研究中,宫下 。和麦克努特 。使用了BoNT的无毒衍生物来提供针对神经元中BoNT的治疗性抗体。宫下 。靶向BoNT / A和BoNT / B,并报道了对小鼠的治疗作用。使用针对BoNT / A的类似方法,McNutt 。致死性攻击后,小鼠,豚鼠和猴子的存活率提高。该方法提供了针对BoNT中毒的安全有效方法,可用于靶向神经元中的其他细胞内蛋白。

抽象

细胞膜的有效渗透和细胞类型的特异性靶向是发展针对细胞内靶标的治疗剂的主要挑战。面临这些障碍的一个例子是开发肉毒杆菌神经毒素(BoNT)的暴露后治疗方法,肉毒杆菌神经毒素是一组细菌毒素(BoNT / A到BoNT / G),是主要的潜在生物恐怖行为。 BoNT进入运动神经元,阻止神经递质释放,并导致麻痹性疾病肉毒中毒。 BoNTs的成员(例如BoNT / A)在神经元内显示出极长的半衰期,导致数月的持续性麻痹,但尚无能抑制BoNT进入神经元的疗法。在这里,我们通过融合靶向神经元的BoNT的受体结合结构域与最近发现的BoNT样毒素BoNT / X的膜易位结构域和失活的蛋白酶结构域相融合,开发了一种基于嵌合毒素的传递平台。货物穿过内体膜进入细胞质。然后通过将抗BoNT / A的单域抗体(纳米抗体)与递送平台融合来创建治疗性蛋白。体外表征表明,纳米抗体被递送到培养的神经元中,并中和了神经元中的BoNT / A。在小鼠中施用该蛋白可缩短局部肌肉麻痹的持续时间,在数小时内恢复肌肉功能,并使小鼠免于致命剂量的BoNT / A的全身毒性。两个纳米抗体的融合,一个针对BoNT / A,另一个针对BoNT / B,产生了一种多价治疗性蛋白质,能够中和小鼠的BoNT / A和BoNT / B。这些研究为肉毒中毒提供了有效的暴露后治疗,并为靶向胞质蛋白和过程的治疗药物的细胞内递送建立了平台。

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